Таргетная терапия считается весьма перспективным направлением в лечении опухолей ствола мозга, в особенности диффузной срединной глиомы ствола мозга, она же H3K27M-мутантная.
Чем таргетная терапия отличается от химиотерапии?
Таргетную терапию отчасти можно считать химиотерапией, ведь в общем смысле химиотерапией называют любой препарат, который нацелен на борьбу с опухолью. И в определенной степени таргетная терапия влияет на опухоль. Но в отличие от химиотерапии, которая атакует все быстро делящиеся клетки, таргетные препараты нацелены на специфические молекулы (мишени), которые играют определенную (иногда ключевую) роль в росте и выживании опухолевых клеток. То есть воздействие идет точечное и, в теории, ущерб для организма меньше.
К сожалению, пока нет таргетного препарата, который влиял бы именно на саму опухоль с мутацией H3K27M в целом (прошел бы все клинические испытания и доказал бы свою эффективность), но есть ряд наработок, которые применяются на практике, позволяя замедлить рост опухоли и продлить жизнь пациентам. Также в США прошел испытания и одобрен препарат ONC-201, он уже поступил в продажу под торговым названием Modeyso.
В чем суть таргетной терапии?
Во-первых, таргетный препарат атакует конкретную мишень, а это значит, что в клетках опухоли должна быть конкретная мутация или сверхэкспрессия белка, на которую, собственно, нацелен препарат. Если таковой мутации нет, то препарат будет неэффективен.
Во-вторых, таргетный препарат должен преодолеть гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Химиотерапия обычно не проникает в ствол мозга в достаточных количествах, чтобы оказать какое-либо положительное влияние и остановить опухоль.
Именно потому при подборе таргетных препаратов огромное внимание уделяется биопсии опухоли, несмотря на возможные риски самой процедуры биопсии, и дальнейшему молекулярно-генетическому анализу на наличие мутаций.
Какие проблемы у таргетной терапии?
Звучит будто мы повторяемся, но далеко не каждый таргетный препарат может преодолеть гематоэнцефалический барьер, и не к каждой мутации есть необходимый препарат. На данный момент известно более 300 мутаций, которые могут возникать в клетках мозга.
К тому же клетки опухоли гетерогенны, то есть внутри одной опухоли могут быть клетки с разными мутациями, что существенно осложняет процесс лечения, и резистентны, то есть обретают устойчивость к таргетным препаратам через несколько месяцев лечения.
Ну и сами таргетные препараты — это не волшебная палочка. У каждого из них есть свои побочные эффекты и определенная степень токсичности.
Какие таргетные препараты существуют?
Здесь мы не охватим даже малую часть таргетных препаратов и мутаций, на которые они воздейтвуют.
Для мутации H3K27M (она же считается основной для 80% ствола опухолей у детей) в США проводилось исследование препаратов-ингибиторов гистондеацетилазы — панобиностат и вориностат — в рамках так называемой «эпигенетической терапии». Как минимум, исследовалось влияние ппанобиностата на мутацию, он должен был отключать воздействие мутации H3K27M, позволяя клетке снова «включать» гены-супрессоры опухоли.
И, собственно, само исследование NCT02717455 показало, что панобиностат проникает в опухоль и демонстрирует биологическую активность. Считается что в комбинации с ингибитором ACVR1 результаты будут более эффективны.
Для мутации ACVR1 (она активирует рост опухоли, встречается примерно у 20-25% пациентов) в качестве ингибиторов использовались препараты понатиниб и дазатиниб. Эта комбинация показала неплохую эффективность и сейчас ведутся клинические исследования. Но при более детальном поиске
С 2016 года проводились исследования препарата GDC-0084, он же Paxalisib – это экспериментальный препарат, который относится к ингибиторам PI3K/AKT/mTOR и разрабатывается для лечения некоторых видов рака, в первую очередь рака головного мозга. Почитать об этом можно, например, в рамках исследовании NCT01547546 или NCT03696355.
Мутация BRAF V600E встречается примерно в 20% случаях у пациентов с опухолями ствола мозга. При наличии этой мутации используются препараты дабрафениб и траметиниб, что является стандартом для меланомы и других опухолей с мутацией BRAF V600E. Автор сайта общался с мамой девочки, у которой в клетках опухоли обнаружена данная мутация. И данные препараты помогли продлить жизнь девочке.
С какими сложностями столкнутся пациенты и родители?
Сложностей, к сожалению, не мало… Начнем с России. Во-первых, подавляющее большинство детских онкологов, особенно в регионах, даже словом не обмолвятся о возможности взять биопсию в принципе. Это означает, что родители ребенка, которому поставили столь страшный диагноз, не имеют полного представления о возможных вариантах лечения. Их просто знакомят со стандартным протоколом, мол, вот есть лучевая терапия, которую вам назначил федеральный центр, ее и делаем.
То есть родители сами должны узнать о такой возможности, сами настоять на проведении биопсии (а если в регионах отказывают, то настоять на переводе в Москву), сами отстоять свою точку зрения. При этом находясь в шоковом состоянии от поставленного недавно ребенку диагноза
Во-вторых, не так много клиник, где согласятся взять биопсию. Да и не каждый нейрохирург согласится брать биопсию из ствола. Автору сайта известна лишь одна клиника, где могут брать биопсию при опухолях ствола стереоскопическим методом — это Морозовская ГДКБ. И там консилиум врачей предлагает родителям такой вариант. Решение же остается именно за родителям ребенка.
В том же НМИЦ нейрохирургии им. Бурденко врачи скептически относятся к биопсии, не видя в этом смысла. Да и при определении диагноза местные детские больницы по телемедицине (ТМК) запрашивают лишь о возможности удаления опухоли, не запрашивая о биопсии.
В-третьих, возникают сложности с поставками в Россию качественных реагентов, необходимых для генетического анализа тканей опухоли (в силу политических событий последних лет и различных экономических санкций). Это означает, что при проведении молекулярно-генетического анализа российские научные центры могут не найти сопутствующих мутаций. Здесь приходится перестраховываться, отправляя материал в Германию.
К тому же, если родители планируют принять участие в клинических испытаниях перспективных препаратов и методик в какой-либо европейской клинике, то наличие биопсии и анализа на мутации в аккредитованных центрах часто становится обязательным.
В-четвертых, сопутствующие мутации могут найти, но к ним может не быть таргетных препаратов. И тогда биопсия, по сути, лишь подтвердит (или не подтвердит) наличие основной мутации H3K27M.
В-пятых, обеспечить ребенка таргетными препаратами. Если подобранный при анализе мутаций препарат одобрен для применения в России, то региональные Минздравы делают его закупки и проблем с получением лечения не возникает. Правда это в теории, которая хорошо работает в Москве. Как будет именно в вашем городе, неизвестно: будет ли у регионального Минздрава хватать финансирования, не затормозиться ли процесс закупки (поставки).
В других странах ситуация в целом похожа, там также используется общепринятый протокол лечения в виде лучевой терапии. Но в США, Европейском Союзе, Турции, Южной Корее, Китае и других странах идет тенденция к активному поиску способов лечения опухолей ствола мозга, включая подбор известных и разработку новых таргетных препаратов. В России с этим дела обстоят похуже.
Можно ли с помощью таргетных препаратов вылечить опухоль ствола?
Это самый сложный вопрос, на который непросто ответить. Здесь должно совпасть сразу несколько факторов:
- у ребенка должна быть взята биопсия и сделан полный анализ материала опухоли на мутации;
- найдены сопутствующие мутации, на которые есть таргетные препараты;
- воздействие этих таргетных препаратов дает положительный отклик и уменьшает рост / размножение опухолевых клеток.
И в этом случае можно ожидать положительную динамику, длительную стабилизацию и ремиссию. Вообще пока в СМИ афишировался лишь один случай полной победы над опухолью ствола. В большинстве случаев наступает более продолжительная ремиссия, когда опухоль не растет и уменьшается в размерах. Но вот насколько долго будет эта ремиссия, никто не знает.
Тем не менее, длительная ремиссия дает повышает шансы на исцеление, ведь наука не стоит на месте, поиск новых и эффективных препаратов ведется. И мы очень надеемся, что подходящие методики лечения опухолей ствола мозга у детей будут найдены.